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Premios L`Oreal -UNESCO 2019: dos científicas fueron premiadas por investigar la cura contra el cáncer

Dos científicas que se dedican a desentrañar los mecanismos celulares del cáncer y buscan mejorar los tratamientos oncológicos actuales recibieron el Premio L’Oréal Unesco “Por las Mujeres en la Ciencia 2019” en colaboración con el Conicet.

Sus trabajos en Ciencias de la Vida fueron elegidos entre más de 200 proyectos inscriptos, un récord en los 13 años de historia del premio. Ambas ganadoras recibieron una ayuda económica para poder continuar sus investigaciones en el país.

En la categoría principal, la ganadora fue Vanesa Gottifredi, Investigadora del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires de la Fundación Leloir. En la categoría beca, recibió el galardón María Florencia Cayrol, Investigadora Asistente del Investigaciones Biomédicas UCA – Conicet.

Vanesa Gottifredi

Vanesa Gottifredi, doctora en biología humana de 49 años e investigadora del CONICET, la desvela que la ciencia sea valorada, por eso se esmera en explicar de la manera más sencilla posible el complejo campo al que se dedica. Para hablar sobre su tema de investigación, echa mano a metáforas y alegorías de lo más inesperadas -como comparar a las polimerasas con una Ferrari, a los drivers del cáncer con un talón de Aquiles o a las células tumorales con Darth Vader-, y más ahora, que acaba de ser premiada con el Premio L`Orèal “Por las mujeres en la ciencia”, lo que le brindará una inyección de 650 mil pesos para continuar con la investigación que lleva adelante como Jefa del Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica del Instituto Leloir.

“Identificación de nuevos fármacos utilizables en el diseño de tratamientos de precisión para el cáncer de mama y ovario: validación funcional y revelación del mecanismo de acción”, se titula el proyecto con el que fue premiada. En pocas palabras, Gottifredi estudia por qué una célula se vuelve cancerosa y cómo funciona la quimioterapia, con la esperanza de lograr que esta terapia sea más precisa, y eventualmente, pueda ser reemplazada por una mejor opción.

A Gottifredi le preocupa que desde hace años la tasa de cáncer vaya en aumento y que no se sepa por qué: “Estamos completamente doblegados por esta enfermedad, todos tenemos miedo de tener cáncer y todos conocemos a alguien que tiene cáncer”, advierte esta científica, que se crió en Salta y desde muy chica supo que quería dedicarse a la ciencia -es hija de un investigador en química del CONICET-. Estudió química en la universidad salteña y pronto se dio cuenta que lo que más le interesaba era la biología celular humana, “en la cual vos tenés esta caja negra con dos millones de variables, que es la célula, y vos lo que hacés es tratar de modificar un gen, sacarle su función o aumentarla, tratando de mantener todas las otras variables constantes y entender la función de ese gen”.

Además de valorar la actividad científica, Gottifredi apunta a la necesidad a que en la ciencia “se desarme el techo de cristal. Lo tenés que vivir y sentir, es un techo que existe, no es culpa de nadie. No hay una causa genética para que la mujer sea menos líder que el hombre, es social o psicológica la causa, está dentro de la imaginación colectiva, una conciencia social que por suerte desde hace algunos años hombres y mujeres estamos combatiendo: hay que cambiar el imaginario colectivo respecto a los cupos, a los premios, a divulgar la necesidad de que las mujeres sean líderes en el mundo”.

Cuando recibió el llamado del presidente del CONICET avisándole que había ganado el Premio L`Orèal, sintió que por fin lo había logrado. Es que Gottifredi ya se había postulado en seis ediciones al premio y había sido distinguida con la mención L`Orèal en 2013. “Esperé muchos años ese llamado, aunque en las ediciones anteriores, todas las científicas premiadas me sorprendieron: pude conocer mujeres que hacen aportes valiosísimos a la ciencia”, confiesa. Cuando cortó el teléfono, fue a escuchar un seminario de trabajo: “Me pasé todo el tiempo medio escuchando a la disertante y medio contenta, y a la noche sí salí a comer para festejar con mi familia y le conté a algunos amigos”.

El trabajo ganador

¿De qué se trata el trabajo de Gottifredi? Del cáncer: se sabe que los distintos tipos de cáncer surgen por una anormalidad en el proceso de duplicación de ADN. ¿Qué significa eso? Las células se están multiplicando todo el tiempo en nuestro cuerpo y en el de todos los organismos vivos -millones de veces al día-. Y en esa multiplicación, a veces, ocurren “fallas” –el ADN no se replica tal cual el original-, que son inocuas, y a veces beneficiosas. Gracias a ellas, de hecho, se produce la evolución: algunos seres desarrollan alas (en el caso de los pájaros) o patas (en el caso de otros animales). Pero en ciertas ocasiones, esas “fallas” se convierten en errores insalvables: es en los casos en los que las células se convierten en células malignas, y no solo no respetan el proceso de duplicación sino que pierden su función social y ya no les preocupa a qué tejido pertenecen. “Es el mismo principio que siguen los virus. De un grupo de células que trabajan ordenadamente y que quieren responder a un organismo y tienen un control social, aparecen células que dicen `no, yo no voy a responder a nada, mi único objetivo es dividirme`”, recrea la científica.

La quimioterapia como terapia, entonces, actúa como una barrera de copiado para aquellas células que se dividen mucho. “Imaginemos que en una calle hermosa pasa una Ferrari, que sería la polimerasa. Si lleno de baches la calle, la Ferrari va a tener problemas. Entonces pongo una 4×4, un helicóptero, otros vehículos que puedan transitar a pesar de esa barrera de los baches. El cuerpo hace eso: ante la quimioterapia, que serían los baches, se sobrepone con otros `vehículos`”, explica la científica. Y agrega: “Lo que buscamos es identificar los vehículos más eficientes para bloquearlos en células tumorales logrando que el ADN no se duplique, es decir evitando que se propague el cáncer. Esa es la pregunta de nuestro laboratorio: cómo empujar a la quimioterapia para que sea más selectiva y funcione mejor, y a la larga se use menos droga”.

La otra línea de trabajo del laboratorio que dirige Gottifredi se centra en el estudio de por qué se mutageniza cierta célula y se convierte en tumor: puede ser por razones aleatorias o por predisposición genética. Para ello, se focalizaron en los drivers tumorales. “A estos drivers los podemos llamar `talones de Aquiles` -señala Gottifredi-, porque para poder ser tumor tenés que pagar un precio, perder una función a la que llamo `talón de Aquiles`”. En el cáncer de mama y ovario hay una pérdida de una función de reparación de ADN muy frecuente: en cáncer de mama es del 22 por ciento y en cáncer de ovario, del 60 por ciento. Es muy importante entonces buscar drogas que ataquen células que hayan perdido esa función, que tengan ese talón de Aquiles. De esa manera el tratamiento matará células tumorales con talón de Aquiles, pero no afectará células sanas, con talones intactos. Esta función se llama recombinación homóloga, y hay drogas ya en el mercado que usan este principio pero parecería que uno de los grandes problemas es que generan resistencia”.

Desde hace cinco años, su laboratorio, con financiamiento y colaboración de la empresa GlaxoSmithKline (GSK), se encarga de buscar drogas que se encarguen de matar aquellas células tumorales que no tienen recombinación homóloga. “En realidad, tenemos una teoría, sobre ese talón de Aquiles. Creemos que dicho talón queda expuesto una fase tardía de replicación de ADN, pero necesitamos corroborarlo. De hacerlo, sabremos hacia dónde intentar apuntar la flecha”, se ilusiona Gottifredi.

María Florencia Cayrol

Florencia Cayrol fue distinguida con la Beca L’Oréal-UNECO 2019 por un proyecto que busca hacer más efectivos los tratamientos oncológicos con beaxaroteno.

El plan de trabajo presentado por Cayrol se titula, “Efecto de la inhibición del receptor de membrana para hormonas tiroideas sobre la acción antitumoral de los rexinoides. Potencial Impacto en la terapia oncológica” y apunta específicamente a hacer más efectivas terapias antitumorales actualmente disponibles o en evaluación para las que se usa una droga (un rexinoide) conocida como bexaroteno.

Linfomas cutáneos, bexaroteno e hipotiroidismo

“Los linfomas de células T (LCT) son un grupo de enfermedades malignas que se originan a partir de los linfocitos T (células del sistema inmune) y que, si bien su incidencia es relativamente baja, son patologías muy agresivas. Uno de los tratamientos disponibles actualmente para uno de los subtipos de LCT, en particular para los linfomas cutáneos, es la administración de bexaroteno, un fármaco con baja toxicidad para los pacientes, que también está en evaluación para otros tipos de cánceres (mama, tiroides, pulmón y melanoma). El problema es que beaxaroteno produce una disminución de la concentración de las hormonas tiroideas (hipotiroidismo), que debe ser compensada con la administración en altas dosis de levotiroxina (T4), que es el medicamento se suministra –aunque en cantidades más bajas- a quienes son hipotiroideos”, explica Cayrol.

Las hormonas tiroideas son un factor fundamental, tanto para el buen funcionamiento del metabolismo humano como para la normal activación del sistema inmune. No obstante, algunas investigaciones previas del grupo de trabajo han mostrado que las cantidades normales presentes en sangre de las hormonas tiroideas -T3 y T4- pueden aumentar la proliferación y sobrevida de distintos subtipos de células tumorales.

“Durante el desarrollo de mi tesis de doctorado, me dediqué a estudiar específicamente distintos subtipos de LCT y lo que encontré fue que las concentraciones fisiológicas normales de T4 y T3, que circulan en sangre, inducían al crecimiento y a la proliferación de células tumorales”, afirma la investigadora.

En busca de una solución

Esto abrió la pregunta acerca de si la administración de T4 en altas dosis para contrarrestar el impacto del estado hipotiroideo inducido por el bexaroteno (cuyo suministro a pacientes con linfomas cutáneos no siempre logra buenos resultados) no podría estar disminuyendo sus efectos antitumorales. El desafío frente a esa situación era encontrar la manera de garantizar el buen funcionamiento del metabolismo y del sistema inmune -para lo que resulta necesario restituir las cantidades normales de hormonas tiroideas- sin estimular al mismo tiempo la sobrevida y la proliferación de las células tumorales.

“Nosotros encontramos que los efectos adversos de la hormonas tiroideas (su contribución al aumento de las características malignas de las células tumorales) se activaban a través un receptor de membrana (integrirna AVB3), mientras que su vínculo con el buen funcionamiento del metabolismo y del sistema inmune dependía de su receptor intracelular. Lo que nos preguntamos fue si inhibiendo la integrina AVB3 -mediante distintas técnicas- se podían moderar los efectos de T3 y T4 sobre las células tumorales”, explica Cayrol.

A través de la realización de experimentos in vivo e in vitro se pudo comprobar -para el caso de ciertos subtipos de LCT- que la inhibición de la integrina AVB3, a través de técnicas moleculares y farmacológicas, contribuyó a inhibir los efectos que las concentraciones normales en el torrente sanguíneo de T3 y T4 tienen sobre la proliferación y sobrevida de las células tumorales. Entre los inhibidores de la integrina AVB3 uno de los que se probaron es el cilengitide, que ya fue evaluado para su uso clínico en otras patologías oncológicas.

“En ensayos siguientes -para el caso específico de los linfomas cutáneos- probamos en modelos in vitro e in vivo que la administración de cilengitide, junto al bexaroteno y la T4 mejoraba la acción antitumoral en relación a cuando solo suministrábamos los dos últimos”, afirma la investigadora.

Estos promotores resultados impulsan a Cayrol, y al equipo de trabajo del que participa en el BIOMED, a continuar con esta investigación y a expandirla hacia el estudio del tratamiento de otros tipos tumorales, como cáncer de mama o melanomas. El objetivo consiste en entender, por un lado, los efectos de las hormonas tiroideas sobre las células malignas de estos tumores, para luego ver cómo responden al bexaroteno –siempre en conjunto con la T4– con y sin el inhibidor de la integrina AVB3.

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