El sistema inmune tiene la capacidad de proteger al organismo de distintas amenazas. Esto se debe a que puede distinguir aquello que forma parte del organismo de lo que no lo es, como los virus y las bacterias, o lo es pero de manera alterada, como las c√©lulas tumorales.¬†Atacar y eliminar aquello que puede da√Īar el organismo es la funci√≥n fundamental del sistema inmunol√≥gico.

No obstante,¬†existe un grupo de patolog√≠as que resulta de fallas en la autorregulaci√≥n del funcionamiento del sistema inmunol√≥gico denominadas autoinmunes. Se trata de m√°s de ochenta enfermedades, entre las que se encuentran, por ejemplo, la artritis reumatoidea, la esclerosis m√ļltiple, la diabetes tipo 1 y el s√≠ndrome de Sj√∂gren.

El envejecimiento del sistema inmunológico puede asociarse con respuestas autoinmunes. Sucede que, al desajustarse, el sistema inmunológico empieza a reconocer como ajenos antígenos propios y a atacar tejidos funcionales. Para que esto suceda es necesario que fallen los circuitos tolerógenicos responsables de inhibir este tipo de respuestas inmunes.

Galectina-1: un punto de chequeo inhibitorio del sistema inmune

Recientemente, un equipo interdisciplinario de investigadores del CONICET pudo corroborar, a través de experimentos con modelos animales y muestras de pacientes con síndrome de Sjögren, que la proteína endógena Galectina-1 (Gal1) es un regulador fundamental del sistema inmunológico que funciona como punto de chequeo inhibitorio y evita la aparición espontánea de enfermedades autoinmunes vinculadas a la edad.

El trabajo fue publicado en la revista¬†Proceedings of the National Academy of Sciences¬†(PNAS) y¬†coordinado por el investigador superior del Consejo¬†Gabriel Rabinovich¬†y la investigadora adjunta¬†Marta Toscano.¬†Rabinovich es director del Laboratorio de Inmunopatolog√≠a del Instituto de Biolog√≠a y Medicina Experimental (IBYME, CONICET) y Marta Toscano, si bien hoy es investigadora en¬† el Hospital Dr. Arturo O√Īativa de la capital de Salta, form√≥ parte del IBYME entre 2007 y fines del 2018.

Las funciones de Gal1 fueron identificadas por Rabinovich y su equipo¬† hace m√°s de veinticinco a√Īos cuando iniciaba su carrera cient√≠fica y trabajaba en la Universidad Nacional de C√≥rdoba (UNC). Desde ese momento, particip√≥ y dirigi√≥ numerosas investigaciones que avanzaron en mostrar la importancia de esta prote√≠na en la regulaci√≥n del sistema inmunol√≥gico en situaciones de patolog√≠a, fundamentalmente en tumores malignos, infecciones y condiciones de autoinmunidad.

El trabajo publicado en PNAS -que formó parte de la tesis doctoral de Verónica Martínez Allo (primera autora del trabajo)- representa para los autores un punto clave en los estudios sobre Ga11, cuya continuación será buscar el desarrollo de un fármaco para tratar enfermedades autoinmunes.

Se trata de¬†una investigaci√≥n hecha enteramente en la Argentina desarrollada en el Laboratorio de Inmunopatolog√≠a del IBYME con la colaboraci√≥n de investigadores y profesionales de otras instituciones p√ļblicas¬†como el Instituto de Qu√≠mica Biol√≥gica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA), el Instituto de Histolog√≠a y Embriolog√≠a de Mendoza (IHEM, CONICET-UNCUYO) y el Hospital de Agudos Bernardino Rivadavia (GCBA), del que adem√°s se obtuvieron las muestras de pacientes que se utilizaron en uno de los estudios.

Estudio con ratones deficientes en Galectina-1

‚ÄúNosotros ya ten√≠amos un gran n√ļmero de evidencias de que Gal1 funcionaba como¬†inmunosupresor, a partir de diferentes estudios que mostraban el control que ejerc√≠a sobre distintas c√©lulas del sistema inmune, siempre orientado a prevenir la autoinmunidad. En este sentido, sab√≠amos, por ejemplo, que suprim√≠a linfocitos T patog√©nicos, creaba c√©lulas dendr√≠ticas tolerog√©nicas y desactivaba macr√≥fagos M1 (un tipo celular involucrado en el desarrollo de enfermedades autoinmunes). Pero para terminar de demostrar, como pens√°bamos, que Gal1 era¬†un punto de chequeo inhibitorio de la respuesta inmunol√≥gica¬†ten√≠amos que llevar adelante una serie de estudios con modelos animales deficientes en esta prote√≠na y ver que ocurr√≠a a lo largo de su vida‚ÄĚ, explica Rabinovich.

Lo que hicieron fue utilizar ratones modificados genéticamente que carecen de Gal1 y estudiarlos a largo plazo para poder evaluar en detalle su sistema inmunológico y qué enfermedades desarrollaban en relación con los ratones control. Así, pudieron observar que al envejecer los ratones sin Gal1 tienden desarrollar de manera espontánea autoinmunidad, al exhibir -al igual que sucede en humanos que padecen el síndrome de Sjögren- inflamación de las glándulas salivales (sialadenitis) con protagonismo de linfocitos patogénicos T CD8+.

Los linfocitos T CD8+¬†del sistema inmune ‚Äď al igual que las c√©lulas TH1 y TH17 ‚Äď aunque son capaces de causar enfermedades autoinmunes al da√Īar tejidos propios, tambi√©n son fundamentales a la hora de dar respuestas contra virus y c√©lulas tumorales.

‚ÄúSi al envejecer, los ratones mutantes carentes del gen que codifica para Gal1 no hubieran mostrado tendencia a desarrollar autoinmunidad, hubi√©ramos tenido que concluir que esta prote√≠na, aunque importante, quiz√°s no era clave jer√°rquicamente. Su propensi√≥n a causar patolog√≠as comprueba, en cambio, que¬†Gal1 es un mediador crucial para protegernos de enfermedades autoinmunes‚ÄĚ, subraya el investigador.

Junto con la inflamación de sus glándulas salivales y una mayor expansión de los linfocitos T CD8+, los ratones envejecidos deficientes en Gal1 exhibieron células dendríticas -responsables de presentar el antígeno a los linfocitos T efectores que se encargan de eliminarlo- con mayor potencial inmunogénico y una menor frecuencia de linfocitos T reguladores, cuyo rol dentro del sistema inmune es silenciar a los linfocitos T efectores.

Estudio con ratones NOD

‚ÄúAdem√°s de los estudios con ratones carentes en Gal1, trabajamos con un modelo de ratones diab√©ticos no obesos (NOD, por sus sigla en ingl√©s) que adem√°s de tener diabetes 1 desarrollan sialadenitis a partir de la semana diecis√©is. Lo que vimos es que con la edad, y el consecuente avance de la enfermedad, bajaba la expresi√≥n de Gal1 tanto en el suero como en las gl√°ndulas salivales, algo que no sucede en los ratones que no desarrollan autoinmunidad. Adem√°s, y esto es muy importante,¬†al inyectarles Gal1 se restablecieron los circuitos tolerog√©nicos y se redujo la inflamaci√≥n de las gl√°ndulas salivales‚ÄĚ, afirma Marta Toscano.

El estudio con ratones NOD, adem√°s de permitir correlacionar envejecimiento, disminuci√≥n de Gal1 y autoinmunidad, alienta a los investigadores a pensar en que es posible desarrollar f√°rmacos que permitan evitar el avance de enfermedades autoinmunes en base a la prote√≠na identificada por Rabinovich en los inicios de los a√Īos ‚Äė90.

‚ÄúAdem√°s de sialdentitis, los pacientes con Sj√∂gren muestran sequedad bucal, ocular y genital, un conjunto de manifestaciones que implica un importante deterioro de su calidad de vida. Hasta ahora, los tratamientos que existen s√≥lo buscan aliviar los s√≠ntomas. Los resultados de este trabajo se√Īalan¬†que la inmunomodulaci√≥n mediada por Gal1 tal vez podr√≠a ser una soluci√≥n para este problema‚ÄĚ, se√Īala Mart√≠nez Allo.

Estudios con muestras de pacientes

Finalmente, gracias a la colaboración establecida con las Unidades de Reumatología y Anatomía Patológica del Hospital General de Agudos Bernardino Rivadavia, los investigadores pudieron acceder a biopsias labiales de pacientes con síndrome de Sjögren y observaron que junto con una mayor expansión de células T CD8+ en la glándula salival había una reducida expresión de Gal1.

‚ÄúLa suma de estudios incluidos en este trabajo permite confirmar, ya sin dejar lugar dudas, que Gal1¬†controla de manera jer√°rquica eventos celulares y moleculares¬†del sistema inmunol√≥gico y¬†previene el desarrollo de autoinmunidad espont√°nea dependiente de la edad‚ÄĚ, se√Īala el investigador.

‚ÄúLa originalidad de estos resultados reside en que¬†por primera vez se informa un posible papel inmunoregulador de Gal1 en el desarrollo del s√≠ndrome de¬†Sj√∂gren. Su relevancia cient√≠fica est√° dada, entre otros aspectos, por el abordaje experimental, que no solo emple√≥ distintos modelos en rat√≥n sino tambi√©n, y esto es especialmente valioso, incluy√≥ observaciones en tejido glandular de pacientes‚ÄĚ, agrega¬†Claudia P√©rez Leiros, investigadora principal del CONICET en el IQUIBICEN y otra de las autoras del trabajo.

P√©rez Leiros y la investigadora asistente del Consejo en su laboratorio, la Vanesa Hauk, aportaron su experiencia en el estudio del s√≠ndrome de Sj√∂gren. Asimismo, las investigadoras destacaron la invitaci√≥n a participar en el trabajo que recibieron de Rabinovich que, seg√ļn sus palabras, ‚Äúconstituye¬†una peque√Īa muestra de lo que se puede hacer cuando se re√ļne el conocimiento y las habilidades de distintos laboratorios de investigaci√≥n con el de los especialistas dedicados a la medicina asistencial‚ÄĚ.

Autoinmunidad y c√°ncer: dos caras de una misma moneda

La l√≠nea de investigaci√≥n del grupo dirigido por Gabriel Rabinovich¬†est√° orientada desde hace ya muchos a√Īos a entender c√≥mo se regula el sistema inmunol√≥gico en situaciones de patolog√≠a. Sus trabajos se han centrado¬†principalmente en¬†c√°ncer y en enfermedades autoinmunes e infecciosas. No obstante,¬†a la hora de buscar salidas terap√©uticas dichas problem√°ticas parecen estar √≠ntimamente relacionadas.

‚ÄúEste trabajo se enfoca en conocer mejor el rol de Gal1 en la autoinmunidad, pero sus derivaciones y sus conclusiones podr√≠an ser aplicables para el tratamiento de tumores.¬†Entender c√≥mo opera el sistema inmunol√≥gico contra ant√≠genos nos da herramientas para tratar enfermedades autoinmunes, pero tambi√©n el c√°ncer: son dos caras de la misma moneda‚ÄĚ, advierte Toscano.

Si la deficiencia en Gal1 puede derivar en el desarrollo de enfermedades autoinmunes en la tercera edad, su sobreexpresi√≥n puede evitar que los linfocitos T act√ļen frente a la presencia de pat√≥genos o c√©lulas tumorales. En este sentido, de acuerdo con la patolog√≠a de la que se trate, las terapias podr√≠an apuntar a aumentar o disminuir la expresi√≥n de esta prote√≠na.

‚ÄúGal1 no es en s√≠ misma ni buena ni mala, a veces ocupa el lugar de villana, cuando ayuda a un tumor a escapar de la respuesta inmune, y en otras el de hero√≠na al evitar la autoinmunidad. Pero¬†conocer la forma en que se regula el sistema inmunol√≥gico nos brinda la posibilidad de manipularlo en sentidos opuestos, seg√ļn la enfermedad de la que se trate. As√≠ como se podr√≠a estimular farmacol√≥gicamente la expresi√≥n de Gal1 tambi√©n se la podr√≠a bloquear‚ÄĚ. A su vez los resultados obtenidos sientan las bases para el estudio de otros fen√≥menos inflamatorios exacerbados, como aqu√©llos observados durante el COVID-19, desencadenados como respuesta al virus SARS-Co-V2, responsable de esta patolog√≠a‚ÄĚ, concluye Rabinovich.